¿Cómo funciona la terapia génica?

¿Cómo funciona la terapia génica?

La terapia génica es una técnica experimental que utiliza genes para tratar o prevenir enfermedades. En el futuro, esta técnica puede permitir a los médicos tratar un trastorno insertando un gen en las células del paciente en lugar de utilizar medicamentos o cirugía. Los investigadores están probando varios enfoques para la terapia génica, incluyendo:

Reemplazar un gen mutado que causa enfermedad por una copia saludable del gen.

Inactivación o «noqueo» de un gen mutado que no funciona correctamente.

Introducir un nuevo gen en el cuerpo para ayudar a combatir una enfermedad.

Aunque la terapia génica es una opción de tratamiento prometedora para un número de enfermedades (incluyendo trastornos hereditarios, algunos tipos de cáncer y ciertas infecciones virales), la técnica sigue siendo riesgosa y aún está bajo estudio para asegurar que sea segura y efectiva. La terapia génica se está probando actualmente sólo para enfermedades que no tienen otras curas.

¿Cómo se realiza la terapia génica?

La terapia génica es la adición de nuevos genes a las células de un paciente para reemplazar los genes que faltan o que funcionan mal. Los investigadores suelen hacer esto utilizando un virus para llevar la carga genética a las células, porque eso es lo que los virus evolucionaron para hacer con su propio material genético.

El tratamiento, que se probó por primera vez en humanos en 1990, puede realizarse dentro o fuera del cuerpo. Cuando se hace dentro del cuerpo, los médicos pueden inyectar el virus portador del gen en cuestión directamente en la parte del cuerpo que tiene células defectuosas. Esto es útil cuando sólo ciertas poblaciones de células necesitan ser «fijas». Por ejemplo, los investigadores lo están usando para tratar la enfermedad de Parkinson, porque sólo una parte del cerebro debe ser tratada. Este enfoque también se utiliza para tratar las enfermedades oculares y la hemofilia, una enfermedad hereditaria que lleva a un alto riesgo de sangrado excesivo, incluso de cortes menores.

Las primeras terapias génicas en el cuerpo utilizaban un virus llamado adenovirus, el virus que se encuentra detrás del resfriado común, pero el agente puede causar una respuesta inmunitaria del cuerpo, lo que pone al paciente en riesgo de una enfermedad posterior. Hoy en día, los investigadores utilizan un virus llamado virus adeno-asociado, que no se sabe que cause ninguna enfermedad en los seres humanos. En la naturaleza, este agente necesita hacer autostop con un adenovirus, porque carece de los genes necesarios para propagarse por sí solo. Para producir un virus adeno-asociado que pueda llevar un gen terapéutico y vivir por sí solo, los investigadores añaden ADN inocuo del adenovirus durante la preparación.

Las terapias génicas en el cuerpo a menudo se aprovechan de la tendencia natural de los virus a infectar ciertos órganos. El virus asociado al adeno, por ejemplo, va directo al hígado cuando se inyecta en el torrente sanguíneo. Debido a que los factores de coagulación de la sangre se pueden agregar a la sangre en el hígado, este virus se utiliza en terapias génicas para tratar la hemofilia.

En la terapia génica fuera del cuerpo, los investigadores toman sangre o médula ósea de un paciente y separan las células inmaduras. Luego agregan un gen a esas células y las inyectan en el torrente sanguíneo del paciente; las células viajan a la médula ósea, maduran y se multiplican rápidamente, reemplazando finalmente todas las células defectuosas. Los médicos están trabajando en la capacidad de hacer terapia génica fuera del cuerpo para reemplazar toda la médula ósea de un paciente o todo su sistema sanguíneo, como sería útil en la anemia drepanocítica, en la que los glóbulos rojos tienen forma de semilunas, lo que hace que bloqueen el flujo de sangre.

La terapia génica fuera del cuerpo ya se ha utilizado para tratar la inmunodeficiencia combinada grave -también conocida como SCID o síndrome del niño en la burbuja- cuando los pacientes son incapaces de combatir la infección y mueren en la infancia. En este tipo de terapia génica, los científicos utilizan retrovirus, de los cuales el VIH es un ejemplo. Estos agentes son extremadamente buenos para insertar sus genes en el ADN de las células huéspedes. Más de 30 pacientes han sido tratados por SCID, y más del 90 por ciento de esos niños se han curado de su trastorno, una mejora sobre el 50 por ciento de posibilidades de recuperación que ofrecen los trasplantes de médula ósea.

Un riesgo relacionado con los retrovirus es que pueden suturar su gen en cualquier parte del ADN, alterando otros genes y causando leucemia. Desafortunadamente, cinco de los 30 niños tratados por SCID han experimentado esta complicación; cuatro de esos cinco, sin embargo, han vencido el cáncer. Los investigadores ahora están diseñando sistemas de entrega que conllevarán un riesgo mucho menor de causar esta afección.

Aunque actualmente no hay productos de terapia génica en el mercado en los Estados Unidos, estudios recientes tanto en la enfermedad de Parkinson como en la amaurosis congénita de Leber, una rara forma de ceguera, han arrojado resultados muy prometedores. Si se confirman estos resultados, podría haber literalmente cientos de enfermedades tratadas con este enfoque.

¿Cómo surgió la terapia génica?

En 1972, Theodore Friedmann y Richard Roblin publicaron un artículo en Science titulado «Gene therapy for human genetic disease…» en el que se citaba la propuesta de Stanfield Roger en 1970 de que el «buen ADN» podía utilizarse para sustituir al ADN defectuoso en personas con trastornos genéticos.

El primer paciente en ser tratado con terapia génica fue una niña de cuatro años tratada en el Centro Clínico de los NIH en 1990. Tenía una enfermedad congénita llamada deficiencia de adenosina deaminasa (ADA) que afecta gravemente la inmunidad y la capacidad de combatir las infecciones.

Para la terapia, se le extrajeron sus glóbulos blancos y se insertaron con los genes correctos para producir ADA y luego se reinyectaron en ella. Este proceso fue realizado por el Dr. W. French Anderson del Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre.

En 1985, Anderson y su colega Michael Blease comenzaron a trabajar juntos para demostrar cómo las células de las personas con deficiencia de ADA podían modificarse en el cultivo de tejidos. Utilizaron un retrovirus como vector para transportar el gen ADA correcto a las células.

En 1986, intentaron transferir los genes correctos a la médula ósea de los animales, pero en 1988, descubrieron que transferirlos a los glóbulos blancos era mucho más exitoso, con un aumento dramático en la cantidad de los genes correctos que las células absorben.

En 1989, los investigadores se asociaron con el Dr. Steven Rosenberg para probar qué tan segura y efectiva sería la terapia génica en pacientes con cáncer. El equipo cultivó células de linfocitos de infiltración tumoral (células TIL) de personas con melanoma maligno.

Se hizo un vector viral que llevaría un marcador de ADN a esas células y estas células marcadas permitieron a los investigadores ver qué células TIL eran las más efectivas y también confirmaron que el virus diseñado era seguro para su uso en humanos.

En 1990, la niña de cuatro años y otra niña de nueve años con deficiencia de ADA fueron infundidas con sus propias células corregidas durante dos años y en 1993, el equipo utilizó la terapia genética para tratar a los recién nacidos con deficiencia de ADA. Los genes ADA corregidos fueron transferidos a células sanguíneas inmaduras obtenidas de las cuerdas umbilicales de los bebés.

¿Qué enfermedades cura la terapia génica?

Entre los avances más notables en la terapia génica se encuentran los siguientes. Véase también Principales avances en la terapia génica, la terapia génica: Medicina del siglo XXI y medicamentos individualizados y terapia génica (video 6). Un video completo de 20 minutos sobre la terapia génica: «La terapia génica es una nueva herramienta para curar enfermedades humanas».

Inmunodeficiencia combinada severa (ADA-SCID)

La ADA-SCID también se conoce como la enfermedad del niño burbuja. Los niños afectados nacen sin un sistema inmunológico eficaz y sucumbirán a infecciones fuera de la burbuja sin trasplante de médula ósea de donantes compatibles. Un estudio histórico que representa un primer caso de «cura» de terapia génica, o al menos una corrección a largo plazo, para pacientes con un trastorno genético mortal fue llevado a cabo por investigadores en Italia. El gen terapéutico llamado ADA se introdujo en las células de la médula ósea de estos pacientes en el laboratorio, seguido del trasplante de las células genéticamente corregidas a los mismos pacientes. El sistema inmunológico se reconstituyó en los seis pacientes tratados sin efectos secundarios notables, que ahora viven una vida normal con sus familias sin necesidad de tratamiento adicional. (ver también Descripción de la deficiencia de ADA, en Online Mendelian Inheritance in Man, ADA: El Primer Ensayo de Terapia Génica, de los Institutos Nacionales de Salud y SCID.net)

Trastorno granulomatoso crónico (CGD)

La CGD es una enfermedad genética en el sistema inmunológico que conduce a la incapacidad de los pacientes para combatir infecciones bacterianas y micóticas que pueden ser mortales. Utilizando tecnologías similares a las del ensayo ADA-SCID, los investigadores en Alemania trataron a dos pacientes con esta enfermedad, cuyos sistemas inmunológicos reconstituidos han sido capaces de proporcionarles una protección completa contra las infecciones microbianas durante al menos dos años.

Hemofilia

Los pacientes nacidos con hemofilia no son capaces de inducir coágulos sanguíneos y sufren de hemorragias externas e internas que pueden poner en peligro su vida. En un ensayo clínico realizado en los Estados Unidos, el gen terapéutico se introdujo en el hígado de los pacientes, que luego adquirieron la capacidad de tener un tiempo normal de coagulación de la sangre. El efecto terapéutico, sin embargo, fue transitorio porque las células hepáticas genéticamente corregidas fueron reconocidas como extrañas y rechazadas por el sistema inmunológico sano de los pacientes. Este es el mismo problema al que se enfrentan los pacientes después del trasplante de órganos, y el resultado curativo de la terapia génica podría lograrse con la inmunosupresión o estrategias alternativas de administración de genes que se están probando actualmente en modelos animales preclínicos de esta enfermedad.

Ceguera

La amaurosis congénita de Leber (ACV) es una rara enfermedad ocular hereditaria que aparece al nacer o en los primeros meses de vida y que afecta a aproximadamente 1 de cada 80.000 personas. Fue descrito por primera vez por Theodore Leber en el siglo XIX. El ACV se caracteriza típicamente por nistagmo, lentitud o falta de respuesta de la pupila, y pérdida severa de la visión o ceguera. Investigadores del Moorfields Eye Hospital y del University College London en Londres realizaron el primer ensayo clínico de terapia génica para pacientes con LCA RPE65. El primer paciente fue operado a principios de 2007. Investigadores del Hospital Infantil de Filadelfia y de la Universidad de Pensilvania han tratado a seis jóvenes mediante terapia génica. El cirujano ocular Dr. Al Maguire y el experto en terapia génica Dr. Jean Bennett desarrollaron la técnica utilizada por el Hospital Infantil (véase también el vídeo 5).

Cáncer

Se han desarrollado múltiples estrategias de terapia génica para tratar una amplia variedad de cánceres, incluyendo la terapia génica suicida, la viroterapia oncolítica, la antiangiogénesis y las vacunas genéticas terapéuticas. Dos tercios de todos los ensayos de terapia génica son para el cáncer y muchos de ellos están entrando en la etapa avanzada, incluyendo un ensayo de fase III de Ad.p53 para el cáncer de cabeza y cuello y dos ensayos diferentes de vacuna génica de fase III para el cáncer de próstata y el cáncer de páncreas. Adicionalmente, numerosos ensayos clínicos de Fase I y Fase II para cánceres en el cerebro, piel, hígado, colon, mama y riñón, entre otros, se están llevando a cabo en centros médicos académicos y compañías de biotecnología, utilizando nuevas tecnologías y terapias desarrolladas en el sitio.

Enfermedades Neurodegenerativas

Los recientes avances en la terapia génica han permitido tratamientos novedosos de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, para las que se han obtenido resultados interesantes en modelos animales apropiados de las correspondientes enfermedades humanas. Los ensayos clínicos de fase I para estos trastornos neurodegenerativos han sido o serán lanzados próximamente.